衰老和死亡是人類永恒的挑戰(zhàn)，雖然長生不老在可預(yù)見的將來都難以實(shí)現(xiàn)，但減緩或者逆轉(zhuǎn)衰老是否可能?
上圖中的兩只小鼠，左邊的毛發(fā)烏黑濃密，雙目明亮，動作輕盈;而右邊的毛發(fā)斑白稀疏，眼神暗淡，步履蹣跚。若不提前告知，誰也想象不到它們是一對年齡一致的同胞姐妹。
右邊的小鼠經(jīng)歷了兩年(相當(dāng)于人類70歲)的自然衰老，而左邊的那只在同樣的兩年里，借助哈佛大學(xué)在衰老醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的最前沿成果NAD+前體 β-煙酰胺單核甘酸(即NMN)，成功使衰老速度降低到自然狀態(tài)的2/3以下!
這一神奇結(jié)果是人類歷史上首次僅通過簡單外部干預(yù)而使兩只遺傳背景完全相同的動物(相當(dāng)于人類的同卵雙生兄弟/姐妹)獲得了完全不同的衰老速度。
當(dāng)然，無論實(shí)驗(yàn)室中的結(jié)果如何激動人心，對我們來說最重要的問題還是：這一劃時代突破距離我們享用得到的實(shí)際產(chǎn)品還有多遠(yuǎn)?
2018年5月18日，美國生物技術(shù)企業(yè)Herbalmax在歷經(jīng)數(shù)年的成果轉(zhuǎn)化攻關(guān)后，首次將此目前已知的經(jīng)實(shí)驗(yàn)確認(rèn)可顯著抑制衰老并延長壽命的科研成果NAD+前體β-煙酰胺單核苷酸(NMN)轉(zhuǎn)化為實(shí)際產(chǎn)品Reinvigorator(中文名“瑞維拓”)，成為首款通過安全性評估及臨床反饋的成熟型NMN產(chǎn)品，并推向市場。這一消息引起了廣泛關(guān)注，海外的雅虎、Business Insider、MarketWatch，國內(nèi)的新浪、中國日報等媒體紛紛報道。
然而如前文所言，這聽起來是否過于神奇?這要從衰老的本質(zhì)及相關(guān)研究的演進(jìn)說起。
長期以來，人們一直有一個普遍的錯誤認(rèn)識，即衰老是一個不可避免的身體內(nèi)在程序。但直至目前，并沒有明確的證據(jù)表明這種基因程序的存在。盡管限制細(xì)胞分裂次數(shù)的端粒機(jī)制的存在似乎支持程序性衰老理論，但然而實(shí)際研究表明，細(xì)胞衰亡更多是由于DNA損傷而非端粒損失引起的。兩大主流衰老理論：體細(xì)胞突變理論及線粒體(細(xì)胞內(nèi)的能量工廠)DNA損傷理論的基礎(chǔ)均是DNA損傷隨年齡增長的積累導(dǎo)致細(xì)胞機(jī)能和再生能力的喪失。
而且，相比自然突變，外界環(huán)境對DNA損傷的影響更為顯著，環(huán)境污染、藥物、輻射等外因都會加快DNA損傷的積累，導(dǎo)致衰老進(jìn)程的加速。這也是基因相同的同卵雙胞胎在不同環(huán)境下衰老速度和壽命可以產(chǎn)生極大差異的根本原因。
當(dāng)細(xì)胞核內(nèi)的DNA損傷積累到一定程度，即會促發(fā)細(xì)胞的凋亡。而線粒體中的mtDNA損傷達(dá)到較高水平則會阻礙ATP生產(chǎn)，即生物能量的供應(yīng)，這也是造成細(xì)胞衰老的重要因素。針對這些DNA損傷，我們的細(xì)胞都具有一定的修復(fù)能力，并且現(xiàn)有數(shù)據(jù)已經(jīng)充分表明壽命長短和DNA修復(fù)之間存在顯著關(guān)系。無論在細(xì)胞還是分子水平上，DNA修復(fù)能力都是衰老速度的一個重要決定因素。
然而，細(xì)胞的DNA修復(fù)能力會隨著年齡的增加而逐漸降低。因此，揭開這背后的原因便成了抑制和減緩衰老的關(guān)鍵所在。
2013年，一項(xiàng)由哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授大衛(wèi)·辛克萊爾實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)Sirtuins蛋白家族的活性與體內(nèi)的一種輔酶NAD+密切相關(guān)。隨后的研究表明，NAD+既是DNA修復(fù)系統(tǒng)的重要原料，又是細(xì)胞核與線粒體間的關(guān)鍵聯(lián)絡(luò)因子。
但是，NAD+的體內(nèi)合成同樣會因DNA損傷的積累而下降。數(shù)據(jù)顯示，NAD+在人體內(nèi)的含量在30歲后便會急速下降，細(xì)胞中NAD+含量的降低會反過來削弱DNA的修復(fù)能力，加速DNA損傷的積累，繼而導(dǎo)致NAD+的進(jìn)一步減少，形成衰老越來越快的惡性循環(huán)。
因此，通過維持細(xì)胞內(nèi)充足的NAD+來打破這一惡性循環(huán)，保持DNA的自我修復(fù)能力，使年齡增長帶來的DNA損傷得以有效修復(fù)，正是抑制衰老的關(guān)鍵。
可是難點(diǎn)在于，NAD+由于分子量過大，無法直接以口服方式攝取至細(xì)胞內(nèi)予以補(bǔ)充。NAD+的補(bǔ)充只有通過攝取分子量較小的NAD+前體物質(zhì)來實(shí)現(xiàn)。接下來的幾年間，哈佛大學(xué)的辛克萊爾實(shí)驗(yàn)室和華盛頓大學(xué)的今井真一郎實(shí)驗(yàn)室先后獨(dú)立證實(shí)了通過口服攝取一種天然存在于體內(nèi)的NAD+前體物質(zhì)——β-煙酰胺單核苷酸(NMN)，可以有效提高血液、皮膚、肌肉，心臟，大腦等身體各個器官內(nèi)的NAD+含量，并顯著抑制衰老引起的新陳代謝下降及體重上升。不僅如此，服用NAD+前體物質(zhì)β-煙酰胺單核苷酸(NMN)的老年動物體內(nèi)的ATP含量也恢復(fù)到了青年動物的水平。
這些發(fā)現(xiàn)使NAD+前體物質(zhì)β-煙酰胺單核苷酸(NMN)迅速成為衰老醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究焦點(diǎn)，短短幾年間已有發(fā)表于《細(xì)胞》、《自然》、《科學(xué)》等權(quán)威學(xué)術(shù)期刊的近百篇論文對NAD+前體NMN的抑制衰老功效及NMN的作用機(jī)理進(jìn)行了詳細(xì)闡述。
2016-2018年間，哈佛大學(xué)、華盛頓大學(xué)、日本慶應(yīng)大學(xué)等頂尖科研機(jī)構(gòu)分別從逆轉(zhuǎn)肌肉萎縮、提升體能，抑制衰老引起的認(rèn)知能力下降，逆轉(zhuǎn)血管死亡、保護(hù)心腦血管功能等多個角度對NAD+前體物質(zhì)NMN的抗衰老效應(yīng)進(jìn)行了詳細(xì)評估。結(jié)果一致表明，NAD+前體物質(zhì) NMN在抑制衰老方面具有全方位的顯著效果。比如在2018年3月發(fā)表于《細(xì)胞》的最新研究報告中， NAD+前體物質(zhì)NMN成功逆轉(zhuǎn)了老齡動物的肌肉萎縮和血管死亡，并極大增強(qiáng)了動物的活力，服用NMN的高齡動物體力超過同齡動物60%以上。最令人吃驚的是，口服NMN帶來的NAD+回升，可以使與人類相近的實(shí)驗(yàn)動物的壽命延長30%以上。
自此，NAD+前體物質(zhì)——β-煙酰胺單核苷酸(NMN)正式被確認(rèn)為世界上首種經(jīng)嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)可以有效逆轉(zhuǎn)并抑制衰老、延長壽命的天然物質(zhì)。同時，作為一種人體內(nèi)自然存在的成分，NAD+前體物質(zhì)NMN在所有實(shí)驗(yàn)中均未發(fā)現(xiàn)任何毒副作用。
基于NAD+前體物質(zhì)NMN的DNA修復(fù)功效，NASA(美國宇航局)已經(jīng)于2017年開始研究將NMN相關(guān)產(chǎn)品用于保護(hù)宇航員免受宇宙射線的傷害。
如此的神奇功效自然引發(fā)了各方對NAD+前體物質(zhì)NMN的強(qiáng)烈關(guān)注，然而將NAD+前體NMN產(chǎn)品化卻是一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)。最直接的障礙便是NAD+前體NMN生產(chǎn)技術(shù)的復(fù)雜性導(dǎo)致價格極其昂貴。因此，NMN在過去僅作為科研材料面向研究機(jī)構(gòu)銷售，比如德國制藥巨頭默克旗下的Sigma-Aldrich 對NMN的公開報價為每500毫克10682.10元人民幣(2018年6月)。即便按照每月6000毫克的最低有效劑量計算，每人每年服用NMN的成本也將高達(dá)156萬元人民幣。因此，在過去幾年中，NMN僅作為一些身份特殊的人以及參與相關(guān)研究的科學(xué)家才有機(jī)會服用的奢侈品而存在。 此外，NMN的吸收效率及穩(wěn)定性難以控制，對NMN口服產(chǎn)品的配方設(shè)計及整個生產(chǎn)流程和儲運(yùn)環(huán)境要求極其苛刻。
據(jù)了解，將NAD+前體物質(zhì)NMN產(chǎn)品成功商品化的Herbalmax公司是一家總部位于美國生物技術(shù)公司，Herbalmax官方網(wǎng)站顯示其公司核心成員大多來自于加州理工學(xué)院、哥倫比亞大學(xué)、賓夕法尼亞大學(xué)、加州大學(xué)洛杉磯分校等世界頂尖科研機(jī)構(gòu)。
Herbalmax公司在多年的詳盡實(shí)驗(yàn)、安全性評估及臨床反饋之后推出了首個成熟型NAD+前體NMN衰老抑制劑瑞維拓，NMN的成本得以降低90%，才使得NMN口服產(chǎn)品大規(guī)模進(jìn)入普通高凈值人群的消費(fèi)領(lǐng)域。
2018年，作為業(yè)內(nèi)首個成熟型NAD+前體NMN抑制衰老產(chǎn)品，瑞維拓被京東全球購引入中國市場后隨即引發(fā)了搶購風(fēng)潮，長期處于斷貨邊緣，并引發(fā)國內(nèi)保健品廠商的瘋狂山寨。
近10年來，以逆轉(zhuǎn)衰老、延長壽命為目標(biāo)的科技領(lǐng)域風(fēng)起云涌。據(jù)華爾街投行Merrill Lynch預(yù)測，NAD+/NMN等延緩人類死亡的相關(guān)技術(shù)已經(jīng)成為未來十年最大的投資熱點(diǎn)之一。在大型風(fēng)投資本的推動下，NMN(瑞維拓)已經(jīng)率先進(jìn)入了大眾消費(fèi)領(lǐng)域，延壽續(xù)命也不再只是富人的專利，考慮到中國人口目前超過75歲的平均預(yù)期壽命，全面百歲時代似乎也已經(jīng)不再遙遠(yuǎn)。
關(guān)鍵字：β-煙酰胺單核苷酸、NMN、NAD+、瑞維拓、抑制衰老、延長壽命
